Lehrstuhl für Physiologische Chemie

    Reise mit der Zeitmaschine ins Genom

    04.12.2015

    Ein internationales Forscherteam hat das Genom des Türkisen Prachtgrundkärpflings entziffert. Daran beteiligt war auch der Würzburger Biochemiker Manfred Schartl. Die Ergebnisse sind für Alternsforscher von Interesse, liefern aber auch Einblicke in die Evolution der Geschlechtsbestimmung.

    Neues Modellsystem in der Alternsforschung: der Türkise Prachtgrundkärpfling (Nothobranchius furzeri) (Foto: FLI / Nadine Grimm)

    Neues Modellsystem in der Alternsforschung: der Türkise Prachtgrundkärpfling (Nothobranchius furzeri) (Foto: FLI / Nadine Grimm)

    Wer ihn bunt schillernd im Aquarium sieht, mag kaum glauben, dass er auch für den Menschen wichtige Einblicke in die biologischen Alternsprozesse liefern kann: Der Türkise Prachtgrundkärpfling (Nothobranchius furzeri). Er ist für Alternsforscher von großem Interesse, weil er selbst unter optimalen Haltungsbedingungen nur vier bis zwölf Monate lebt, in vier bis sechs Wochen geschlechtsreif wird und in rasender Geschwindigkeit altert. Als Wirbeltier laufen beim Prachtgrundkärpfling grundlegende Alternsprozesse ähnlich ab wie beim Menschen.

    Ein internationales Forscherteam vom Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena hat nun das Genom des Fisches entziffert und umfangreich analysiert – zeitgleich mit Kollegen der Universität Stanford, die unabhängig davon das Genom analysiert haben. Die bahnbrechenden Ergebnisse beider Forschergruppen sind in der renommierten Fachzeitschrift Cell erschienen.

    Blick in das Genom als Zeitmaschine

    Der Blick in das Genom des N. furzeri ist außerdem wie die Reise mit einer Zeitmaschine. Die Forscher konnten erstmals in Echtzeit erste Schritte bei der Herausbildung von Geschlechtschromosomen beobachten. Profitiert haben sie dabei stark von einer intensiven Zusammenarbeit mit Manfred Schartl vom Biozentrum der Universität Würzburg, einem Experten auf dem Gebiet der Entwicklung der Geschlechtsbestimmung.  

    „Wir wissen, dass die Natur den Prozess der Geschlechtsbestimmung im Laufe der Evolution bei vielen Organismen immer wieder neu entwickelt hat – und das jeweils unabhängig voneinander“, erklärt Manfred Schartl. Während dieser Prozess bei Säugetieren mehr als 300 Millionen Jahre zurückliegt, ist die Entwicklung bei N. furzeri aus Sicht der Wissenschaft noch „relativ neu“: Dort vollzog sie sich vor rund drei Millionen Jahren. Dazu kommt: „Wir hatten das Glück, dass wir verschiedene Fischpopulationen aus verschiedenen Flusssystemen miteinander vergleichen konnten, von denen sich einige quasi noch im Urzustand befanden, während sich bei anderen der Prozess der Geschlechtsbestimmung bereits weiterentwickelt hatte“, so Schartl. Der Blick in das Genom lieferte somit Auskunft über den Anfang der Veränderungen, die dafür verantwortlich sind, dass es männliche und weibliche Exemplare eine Art gibt. „Diese Erkenntnisse hatten wir vorher noch nicht“, sagt Schartl.

    Ein weiteres wichtiges Ergebnis dieser Arbeit ist die Identifizierung eines neuen Gens für die Geschlechtsbestimmung. Das gdf6-Gen, das im Menschen für das Knochenwachstum wichtig ist, hat in N. furzeri auf dem männlichen Chromosom eine neue Funktion. Es ist der genetische Schalter, der den Fischembryo zum Männchen werden lässt. „Wir hatten schon vermutet, dass die Geschlechtsbestimmung nach einem evolutionär gesehen jungen Mechanismus vor sich geht, weil X- und Y-Chromosom in diesem Fisch noch sehr ähnlich aussehen“ sagt Kathrin Reichwald, Postdoc am FLI in Jena und Erstautorin der Studie. „Das hat sich nun bestätigt“.

    Ein Modell für die Erforschung des Alterns

    N. furzeri setzt sich in der Alternsforschung immer mehr als Modellorganismus durch. Sein sequenziertes Genom sowie umfangreiche Transkriptomdaten, das heißt Kenntnisse, welche Gene wann an- oder abgeschaltet werden, sind nun der Wissenschaftscommunity zugänglich. „Wir legen hier einen Arbeitsstand vor, der vergleichbar ist mit der ersten Sequenzierung des menschlichen Genoms im Human Genome Project vor 15 Jahren, die die biomedizinische Forschung revolutioniert hat“, erklärt Matthias Platzer, Gruppenleiter am FLI und damals wie heute an der Genomsequenzierung beteiligt. „Es sind noch nicht alle Details geklärt, und gerade die Funktion der Gene bietet noch viel Raum für Forschung. Aber der wichtigste Grundstein für zukünftige genetische Analysen ist gelegt“.

    „Alterns-Hotspots“ im Genom

    Durch den Vergleich des Alternsprozesses von Gehirn-, Leber- und Hautzellen junger und alter Fische konnten die Forscher des FLI zeigen, dass Gene, die bei N. furzeri für das Altern eine Rolle spielen, auf den Chromosomen nicht zufällig verteilt, sondern in bestimmten Regionen gebündelt sind. „Diese Alterns-Hotspots legen den Schluss nahe, dass die Gene in diesen Arealen – vor allem ihr An- und Abschalten – miteinander gekoppelt sind“, erklärt Alessandro Cellerino, der als Neurobiologe an der Scuola Normale Superiore in Pisa und Fellow am FLI einer der ersten war, der vor zwölf Jahren N. furzeri als Modellorganismus vorgeschlagen hat. „Aus dem Wissen, wie alternsassoziierte Gene organisiert sind und wie sie aktiviert und deaktiviert werden, können wir neue Erkenntnisse zum Ablauf des Alterns ableiten, die möglicherweise auch beim Menschen ein wichtiger Schlüssel zur gezielten Steuerung dieser Prozesse sind”, so Cellerino weiter.

    Altern als Déjà-vu

    Die Forscher widmeten sich bei ihren Analysen auch dem Aktivitätsmuster der Gene während einer Entwicklungspause, die die Fischembryonen des N. furzeri in Trockenzeiten einlegen können. Dabei zeigten sich Ähnlichkeiten zum Altern: Die Produktionskapazitäten für Proteine werden erhöht, während die Zellteilung gehemmt wird. Im Alter geschieht dies als Kompensation für sich ansammelnde Proteinschäden; in der Entwicklungspause vermutlich vor allem, um bei Anbruch der Regenzeit sofort das unterbrochene Wachstum auf ein maximales Maß hochfahren zu können. „Diese Ähnlichkeit der Genaktivitätsmuster in Entwicklungspausen und im Altern sind zum ersten Mal an einem Wirbeltier nachgewiesen worden und könnten einen neuen Ansatz bieten, alternsrelevante Gene zu entdecken“, erklärt Christoph Englert, der als Molekulargenetiker an der Friedrich-Schiller-Universität Jena lehrt und als Gruppenleiter am FLI seit vielen Jahren mit N. furzeri arbeitet.

    Ein Meilenstein für die gesamte Alternsforschung

    Die Entzifferung des N. furzeri-Genoms ist auch für die Human-Alternsforschung ein Meilenstein, denn fast alle Gene des kleinen Fisches finden sich ebenfalls beim Menschen. Alternsforscher können nun weltweit auf der Basis des als Datensatz frei verfügbaren Genoms beispielsweise gezielt Mutationen setzen und so den Einfluss einzelner Gene auf das Altern untersuchen. So können die genetischen Einflüsse auf den Alternsprozess in den kommenden Jahren besser verstanden werden und zur Entwicklung von Präventions- oder Therapieansätzen alternsbedingter Krankheiten beitragen.

    (Quelle: Pressemitteilung des Leibniz-Instituts für Alternsforschung / Dr. Evelyn Kästner)

    Insights into sex chromosome evolution and aging from the genome of a short-lived fish. Reichwald K, Petzold A, Koch P, Downie BR, Hartmann N, Pietsch S, Baumgart M, Chalopin D, Felder M, Bens M, Sahm A, Szafranski K, Taudien S, Groth M, Arisi I, Weise A, Bhatt SS, Sharma V, Kraus JM, Schmid F, Priebe S, Liehr T, Görlach M, Than ME, Hiller M, Kestler HA, Volff JN, Schartl M, Cellerino A, Englert C, Platzer M. Cell 2015. DOI: 10.1016/j.cell.2015.10.071

    Kontakt

    Prof. Dr. Dr. Manfred Schartl, T: (0931) 31-84148, phch1@biozentrum.uni-wuerzburg.de     


    Hintergrund

    Nothobranchius furzeri verdankt seinen Namen seinem Entdecker, Richard E. Furzer. Der US-Amerikaner hatte die damals noch unbekannte Nothobranchius-Art 1968 im ehemaligen Rhodesien – heute Simbabwe – entdeckt und mitgenommen. Der Killifisch gehört zu den sogenannten Zahnkärpflingen. Dieser Name geht auf das niederländische Wort für Entwässerungsgraben zurück (Kill). In solchen Gräben sind die Fische in den holländischen Kolonien Nordamerikas entdeckt worden. Killifische sind die eierlegenden Arten unter den Zahnkarpfen. Diese Einteilung ist wissenschaftlich inzwischen veraltet, unter Aquarianern ist der Begriff aber nach wie vor weit verbreitet. (Quelle: Max-Planck-Gesellschaft)

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